Arthur Renaud
Auto-anticorps anti-cellules endothéliales dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) héritable et l’HTAP idiopathique
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare responsable d’une augmentation de la pression artérielle pulmonaire, progressivement fatale. Il n’existe pas de traitement curatif à l’heure actuelle. Les formes héritables, principalement par mutation de BMPR2, et idiopathiques représentent 50% des cas dans les pays occidentaux. Plusieurs aspects de sa physiopathologie restent encore inconnus. Il existe un remodelage vasculaire pulmonaire en lien avec une dysfonction endothéliale, associée à de l’inflammation. Il a été décrit de l’auto-immunité dans la forme idiopathique, notamment par la présence d’auto-anticorps anti-cellules endothéliales (AACE), mais cela n’a jamais été exploré dans la forme héritable. Dans un 1er temps, nous avons objectivé par immunoblot 2-dimensions la présence d’AACE spécifiques chez les patients atteints d’HTAP héritable BMPR2 muté, démontrant une réponse auto-immune anticorps médiée dans cette forme de la maladie. Dans un 2ème temps, par spectrométrie de masse et ELISA, nous avons identifié la protéine 14-3-3Ɛ comme auto-antigène partagé entre les patients atteints d’HTAP héritable et idiopathique. La signification de ces auto-anticorps anti-14-3-3Ɛ est indéterminée à ce stade, mais ils pourraient pleinement participer au processus pathologique dans cette maladie. Cette hypothèse nécessite de poursuivre les expérimentations.
Constance Lahuna
Caractérisation des cellules stromales des organes lymphoïdes secondaires en contexte physiologique et dans la maladie de Castleman unicentrique
Distribués dans tout le corps, les ganglions lymphatiques constituent un carrefour important où les cellules immunitaires résidentes et migratrices initient des réponses immunitaires spécifiques aux antigènes. Ils sont soutenus par un réseau tridimensionnel dense de cellules stromales constituées de cellules endothéliales et de cellules réticulaires fibroblastiques (FRC). Les FRCs constituent une famille hétérogène composée de sous-ensembles distincts organisés dans des niches immunologiques spécifiques du ganglion, qui possèdent des fonctions immunorégulatrices très importantes. Les altérations du microenvironnement stromal pourraient être impliquées dans le développement de diverses maladies lymphoïdes et stromales. Néanmoins, les connaissances sur les mécanismes pathologiques à l'origine de leur physiopathologie font encore défaut.
Cette étude est une étude parallèle en deux étapes consistant à caractériser les populations de cellules stromales dans les organes lymphoïdes secondaires, amygdales et ganglions humains, et dans la maladie de castleman unicentrique. Les amygdales et les ganglions constituent des réponses immunitaires différentes, d’une part l'immunité des muqueuses et d’autre part l'immunité systémique. Ils ont donc des populations de cellules stromales et une organisation du réseau stromal distincts. Ils ont été étudiés par leur expression d'ARNm par séquençage single cell (scRNAseq), et par immunofluorescence (IF). Ces deux techniques sont complémentaires car la transcriptomique a permis la première caractérisation des signatures moléculaires dans deux organes lymphoïdes secondaires humains, et l'IF a illustré leurs localisations distinctes sur des coupes de tissus.
L'UCD est défini par une expansion anormale des cellules dendritiques folliculaires (CDF) hors du centre germinatif dans la zone du manteau. Les résultats de scRNAseq identifient deux populations anormales de CDF, différentes des CDF physiologiques de ganglion contrôle. Nos résultats IF ont démontré qu'en plus d'une expansion structurelle des CDF, il existe également un phénotype anormal des CDF. Nous pensons que l'ensemble de ces résultats indique un déficit fonctionnel des CDF. Puisque les CDF jouent un rôle crucial dans la composition et la polarisation des centres germinatifs lors de l'initiation d'une réponse immunitaire, il est fort probable que ce déficit fonctionnel entraîne une polarisation altérée des centres germinatifs et donc des réponses immunitaires altérées, d’ou la présence de pemphigus auto immun associés dans l’UCD.
Erwan Le Tallec
Etude des facteurs intrinsèques et extrinsèques communs modulant les capacités de phagocytose des macrophages dans le lupus érythémateux systémique et la sclérodermie systémique.
La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par une atteinte fibrosante cutanée et pulmonaire, et la présence d’auto-anticorps antinucléaires. Leur production peut être liée à un excès de cellules apoptotiques du fait d’une diminution de leur élimination par les macrophages (Mɸ) lors d’un processus appelé efferocytose, dont l’altération participe à l’induction d’une auto-immunité. La dégradation des cellules apoptotiques efferocytées peut impliquer la LC3-associated phagocytosis (LAP), un autre processus phagocytaire intégrant des protéines de l’autophagie et visant au maintien d’un silence immunitaire. Le défaut d’efferocytose des Mɸ de patients SSc pourrait être modulé par la chimiokine CXCL4, dont la concentration plasmatique est augmentée chez ces patients, et qui induit un phénotype macrophagique M4 pro-inflammatoire et pro-fibrosant.
Nos résultats montrent une diminution de la fonction d’efferocytose des Mɸ humains M4, en lien avec une diminution des capacités de phagocytose et de l’expression de récepteurs impliqués dans l’efferocytose. Enfin, les Mɸ M4, comme les Mɸ de patients atteints de SSc ont une activité autophagique diminuée. En conclusion, les Mɸ M4, de par leur phénotype et l’altération de leurs fonctions, pourraient être impliquées dans la physiopathologie de la SSc.
Ondine Walter
Risque de crise vaso-occlusive dans la drépanocytose après exposition aux corticoïdes.
Les patients drépanocytaires présentent des crises vaso-occlusives (CVO) responsables d’une importante morbi-mortalité et d’une diminution de la qualité de vie. Les corticoïdes pourraient favoriser les CVO, mais cela n’a jamais été confirmé dans une étude populationnelle. L’objectif de l’étude était d’évaluer l’association entre la prise ambulatoire de corticoïdes systémiques et l’hospitalisation pour CVO chez les patients atteints de drépanocytose en France. La source de données était le système national des données de santé (SNDS). Tous les patients drépanocytaires hospitalisés pour CVO en France entre 2010 et 2018 étaient inclus. Un schéma autocontrôlé en case-case-time-control était utilisé, permettant un auto-ajustement sur les facteurs de confusion non dépendants du temps. L’exposition aux corticoïdes était recherchée dans les délivrances ambulatoires. Au total, 14611 patients étaient inclus, dont 46% exposés aux corticoïdes durant la période d’étude. L’exposition aux corticoïdes était associée à la survenue d’une CVO après ajustement sur les transfusions et les infections (OR : 3,81 [2,44 – 5,61]). Cette association persistait chez les patients traités par hydroxyurée et chez les enfants. En conclusion, cette étude plaide pour une limitation de la prescription de corticoïdes chez les patients drépanocytaires.
Inès Elhani
Etude de l’axe intestin cerveau dans les maladies autoinflammatoires monogéniques